Agenti patogeni: una lotta senza fine

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di Roberto Dominici

Il nostro organismo è dotato di un efficiente sistema di difesa dagli agenti estranei all’organismo: si tratta del sistema immunitario, composto da cellule diverse, ognuna con funzioni specifiche, e molecole circolanti che lavorano insieme per riconoscere ed eliminare gli agenti estranei all’organismo come virus, batteri, parassiti, miceti e ed anche cellule tumorali.  Le nostre difese sono naturalmente vigili e pronte ad intervenire in caso di emergenza, mettendo in pratica le necessarie contromisure per difendere l’organismo e mantenerlo sano.

Il sistema immunitario attua due forme di difesa: l’immunità aspecifica o innata e l’immunità specifica o adattativa. L’immunità innata o aspecifica, chiamata anche immunità naturale, consiste di meccanismi pre-esistenti all’incontro con l’agente estraneo, in grado di agire con rapidità contro l’egente estraneo che viene riconosciuto come una minaccia. È presente fin dalla nascita e comprende sia le barriere dell’organismo (la pelle, le membrane mucose presenti nelle parti del corpo a diretto contatto con l’esterno, come ad esempio bocca, naso e orecchie e le secrezioni come la saliva o il sudore) che cellule e proteine circolanti che fungono da regolatori e mediatori della risposta infiammatoria dell’organismo. Se l’agente aggressivo supera questa barriera, l’organismo reagisce producendo e mobilizzando cellule e sostanze che servono a fronteggiare e riparare i danni subiti.

L’immunità specifica o adattativa, chiamata anche immunità acquisita, si sviluppa invece dopo la nascita, durante il primo anno di vita, e viene potenziata ed “educata” in risposta alle infezioni e agli agenti estranei che incontra. Essendo una risposta che l’organismo fabbrica su misura a seconda dell’agente estraneo, l’immunità specifica o adattiva integra e potenzia la risposta innata, può essere rafforzata con le vaccinazioni e possiede meccanismi atti a instaurare memoria degli agenti incontrati e della specifica risposta instaurata. Si tratta di una difesa mirata nei confronti di determinati antigeni, ovvero sostanze che il nostro organismo riconosce come estranee.

Il meccanismo di risposta dell’immunità specifica o adattiva è reso possibile grazie ai linfociti T e B. La ghiandola del timo, situata dietro lo sterno, è l’organo dove vengono prodotti i linfociti T. Le cellule T maturano nel timo e circolano nel sangue e nel sistema linfatico riconoscendo le cellule dell’organismo come proprie ed evitando di aggredirle. I linfociti T si attivano quando i recettori presenti sulla loro superficie riconoscono degli antigeni (gli agenti estranei) specifici per quel recettore. Esistono diversi tipi di linfociti T: le popolazioni meglio definite sono le cellule T CD4 helper e le cellule T CD8 citotossiche. Per riconoscere l’antigene, i linfociti T helper hanno bisogno di venire a contatto con altre cellule che presentino loro quel particolare antigene (cellule dendritiche, macrofagi, linfociti B). I macrofagi, le cellule “spazzine” del nostro organismo, dopo aver “mangiato e digerito” una struttura estranea, espongono frammenti di antigene sulla loro superficie in modo da mostrarli ai T helper, che, se li riconoscono, si attivano producendo sostanze speciali chiamate citochine. Le citochine aiutano gli altri tipi di linfociti T ad eliminare le cellule estranee che hanno aggredito l’organismo (attività citotossica).

Un altro gruppo di cellule fondamentali sono i linfociti B, o cellule B, prodotte nel midollo osseo; essi dopo la maturazione si localizzano nei linfonodi, piccoli organi dislocati in diversi punti del corpo umano. Anche il linfocita B si attiva a contatto con un antigene, e stimolato da esso, il linfocita B si riproduce diverse volte, dando origine a svariate cellule figlie, tutte identiche, dette cloni. Parte di questi cloni si attiva poi in plasmacellule, che sono i genitori degli anticorpi specifici nei confronti di un determinato invasore. La restante parte di cloni ha invece funzione di cellule della memoria per fronteggiare in maniera più rapida e specifica eventuali aggressioni future da parte dello stesso antigene. Possiamo pensare al sistema immunitario come un vero e proprio scudo che protegge l’organismo umano dall’attacco di agenti aggressori.

I linfociti T e i linfociti B sono cellule responsabili dell’immunità specifica (acquisita) ed agiscono esclusivamente contro l’antigene con cui sono entrati in contatto

Un sistema immunitario efficiente è quindi perfettamente in grado di proteggere l’organismo dalle aggressioni. A seconda della natura dell’agente infettivo, la risposta immunitaria utilizzerà le risorse più efficaci. Nel caso delle infezioni virali (come l’attuale epidemia di Covid-19 causata dal coronavirus SARS-Cov2), si sviluppano diversi meccanismi. I virus hanno bisogno dei meccanismi cellulari propri delle cellule che infettano, per sintetizzare le loro proteine. Sono parassiti intracellulari che dipendono dalla cellula infettata per poter realizzare la loro replicazione.

I virus presentano generalmente forme molto semplici, composte da proteine e da un acido nucleico (DNA o RNA), anche se la loro struttura e composizione sono molto variabili. Nel corso dei millenni il sistema immunitario si evoluto per combattere le infezioni ed i microorganismi patogeni si sono evoluti per sfuggirlo. Si tratta di una vera e propria coevoluzione e la forma e la struttura di entrambi sono il prodotto di questa costante battaglia per la sopravvivenza. Durante questo processo di coevoluzione sia gli agenti patogeni che il sistema immunitario hanno sviluppato punti di forza e punti critici. Alcuni virus possono colpire meccanismi delicati e complessi che regolano le funzioni e le risposte del sistema immunitario come si verifica con il virus HIV o quello responsabile dell’epatite C e B (HCV e HBV). 

Il primo è capace di ridurre drasticamente le difese immunitarie dell’individuo rendendolo vulnerabile all’attacco di qualunque altro patogeno, e gli altri due sono in grado di evadere la risposta del sistema immunitario contro di essi. Mediante tecnologie molto avanzate come la microscopia intravitale è stato possibile osservare, in modo dinamico e in tempo reale, il comportamento delle cellule responsabili dei meccanismi di risposta immunitaria, come se un microscopico meccanico fosse dentro il motore della macchina per vedere esattamente dove si trova il problema.

In questo modo un gruppo di ricerca del San Raffaele di Milano è riuscito a “vedere” che nelle infezioni da virus non citopatici come quelli HIV, HCV e HBV questi virus sono in grado di richiamare nei linfonodi alcune cellule particolari denominate monociti infiammatori e di scatenarle contro i linfociti B, uccidendoli, bloccando così la produzione di anticorpi e favorendo la proliferazione del virus. Questo è uno dei meccanismi che i virus sfruttano per persistere nell’ospite ed i ricercatori sono riusciti, impedendo l’arrivo di questi monociti infiammatori nei linfonodi o disattivandone la funzione, a ripristinare la corretta risposta immunitaria da parte dei linfociti B.

Se consideriamo che nel mondo ogni anno, vi sono 2 milioni di nuovi infetti da HIV, e in Italia 150.000 persone vivono con l’infezione da HIV/AIDS e di questi oltre il 50% viene identificato tardivamente, capire come i virus siano in grado di ostacolare o impedire la risposta immunitaria, potrà aiutare a disegnare vaccini migliori e più efficaci.

Anche il coronavirus non fa eccezioni nell’innesco della risposta e dei meccanismi di difesa descritti prima e attualmente, l’effetto dell’infezione da SARSCoV sulla risposta immune sia innata che specifica è pertanto un campo oggetto di studio. Il virus riesce a penetrare nella cellula tramite il legame della sua proteina S di superficie (spike protein) ad alcuni recettori cellulari, e recenti risultati indicano la proteina ACE2, angiotensin-converting enzyme 2, come possibile recettore di membrana per il coronavirus.

In piena emergenza coronavirus, non esiste ancora un vaccino per neutralizzare il Covid-19, anche se l’Oms ha annunciato che sono in fase di sviluppo diversi vaccini. Uno di questi vaccini in fase di sviluppo, è costruito utilizzando una versione non ‘pericolosa’ di un adenovirus, un altro virus che può causare una comune malattia simile al raffreddore. L’adenovirus è stato modificato in modo da non riprodursi nel nostro organismo e inserendo all’interno del genoma adenovirale il codice genetico necessario alla produzione della proteina ‘Spike’ del coronavirus, in modo da permettere all’adenovirus l’espressione di questa proteina in seguito alla somministrazione del vaccino. Ciò comporta la produzione di anticorpi contro la proteina ‘Spike’ che si trova sulla superficie dei coronavirus.

Negli individui vaccinati, gli anticorpi prodotti contro la proteina ‘Spike’, possono legarsi al coronavirus che è entrato nell’organismo umano ed impedirgli di causare un’infezione. Il repertorio anticorpale o recettoriale dei linfociti umani cioè il complesso delle caratteristiche strutturali delle molecole sia anticorpali sia recettoriali che interagiscono con gli antigeni estranei all’organismo nella risposta adattativa, è immenso con un ordine di grandezza di 1012÷1016 , ed è in virtù di esso che vengono costruiti i recettori che identificano selettivamente un determinato bersaglio.

I linfociti B sono in grado di produrre moltissimi anticorpi, glicoproteine che non appena sono messe in circolazione si legano agli antigeni per neutralizzarli; dopodiché intervengono i macrofagi che inghiottono la minaccia. I linfociti T, invece, si occupano di distruggere le cellule infette. La reazione difensiva del corpo necessita di tempo, e questo può garantire un grande vantaggio a virus e batteri particolarmente aggressivi, che hanno tutto il tempo di far insorgere infezioni e malattie.

Ed è per questo che giocano un ruolo fondamentale i vaccini che sfruttano appunto questa caratteristica, introducendo nel corpo dei patogeni morti o inattivi quindi inoffensivi, per scatenare una risposta immunitaria. I vaccini preparano dunque il corpo a un eventuale attacco da parte di un determinato patogeno, che i linfociti memorizzano rendendo più efficace la reazione dell’organismo.