Progressi nella ricerca contro i tumori

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26conf9Riprendiamo l’argomento delle nuove terapie contro i tumori e parliamo dei progressi nella ricerca.

Un gruppo di ricercatori dell’Istituto Clinico Humanitas di Milano, guidato da Alberto Mantovani, grande immunologo, ha messo in evidenza le relazioni, con una ricerca iniziata vent’anni fa, tra immunità, infiammazione e cancro.

Se pensiamo al cancro come a un’automobile, si può dire che la sua marcia dipende dall’equilibrio tra l’azione di oncogeni che spingono sull’acceleratore, facendo proliferare in maniera eccessiva le cellule, e da oncosoppressori, che agiscono sul freno. La metafora permette  di capire che c’è anche un modo per fermare la macchina, senza essere al posto di guida: farle trovare tutti i distributori chiusi.

La sregolata proliferazione cellulare da cui dipende la formazione dei tumori è infatti alimentata da uno stato infiammatorio nell’ambiente circostante, che in parte precede l’insorgenza della malattia e in parte può essere favorito dal tumore stesso.

Lo scopo, per il tumore, è creare un ambiente favorevole al proprio sviluppo. Lo studio pubblicato su Cell, spiega come è possibile togliere carburante al tumore tramite una molecola, la pentrassina, in sigla PTX3, che Mantovani ha scoperto vent’anni fa: il ruolo di PTX3 è fondamentale per impedire lo sviluppo dei tumori.

Quando PTX3 viene a mancare, il tumore è libero di reclutare cellule del sistema immunitario, i macrofagi, che come benzinai riforniscono il tumore, favorendone la crescita e l’instabilità genetica. Ricordo anche che alla famiglia delle pentrassine appartiene la più nota Proteina C reattiva (PCR), una proteina rilevabile nel sangue prodotta dal fegato che fa parte delle cosiddette proteine di fase acuta, un gruppo di proteine sintetizzate durante uno stato infiammatorio.

In un altro ambito applicativo, grazie alle nuove terapie e alla diagnosi precoce il tumore al seno, oggi fa un po’ meno paura e le donne che muoiono di questo tumore sono diminuite negli anni. Rimane però una piccola percentuale di pazienti che ancora, purtroppo, non ce la fa. Si tratta di pazienti in cui la diagnosi è tardiva e la malattia è già in fase avanzata con metastasi diffuse. Oppure il problema può essere una risposta scarsa a terapie non efficaci in queste pazienti. Rientrano in questa categoria i casi di cancro al seno triplo negativo (, dall’inglese triple-negative breast cancer). Il nome deriva dal fatto che le cellule di questo tumore non presentano sulla superficie nessuno dei tre classici bersagli contro cui sono dirette le cure più efficaci.

I bersagli sono i recettori per gli estrogeni, quelli per i progestinici e HER2, un recettore per il fattore di crescita epiteliale. Spesso queste molecole sono presenti in eccesso sulla superficie delle cellule tumorali e sono responsabili dell’incontrollata proliferazione cellulare, in seguito a stimolazione ormonale e del fattore di crescita epiteliale. In mancanza di questi bersagli non resta che affidarsi alle classiche chemioterapie che, però, danno risultati non abbastanza soddisfacenti.

Servono nuove strategie terapeutiche e alcune di queste sono state analizzate in uno studio pubblicato sull’International Journal of Cancer. La ricerca è frutto del lavoro di ricercatori dell’Istituto nazionale tumori di Milano. Su cellule di questo tipo di tumore, i ricercatori hanno sperimentato YM155, una molecola che reprime selettivamente la survivina, una proteina che blocca la morte cellulare programmata. A YM155 è stata anche affiancata TRAIL, una proteina che legandosi a un recettore sulle cellule tumorali ne promuove l’apoptosi (per rendere più efficiente l’effetto, TRAIL era trasportata sulla membrana di cellule appositamente ingegnerizzate in laboratorio). La concomitante presenza di queste due sostanze ha provocato un effetto tossico contro le cellule tumorali superiore a quello ottenibile con ciascuna molecola usata da sola. Il risultato è incoraggiante: se si confermerà anche negli animali potrà poi essere testato nelle pazienti con tumore al seno triplo negativo che sono in attesa di soluzioni efficaci per questa malattia ancora poco curabile.

Un altro affascinante campo di studio è inoltre quello rappresentato dai microRNA (acronimo: miRNA). Si tratta di piccole molecole endogene di RNA non codificante, a singolo filamento, polimeri di 20-22 nucleotidi, principalmente attivi nella regolazione trascrizionale e post-trascrizionale dell’espressione genica, codificate dal DNA nucleare eucariotico. I miRNA funzionano tramite accoppiamento-base con sequenze complementari delle molecole di RNA messaggero (mRNA), solitamente con conseguente silenziamento genico tramite repressione traduzionale o degradazione della molecola bersaglio. I microRNA fanno parte di una più grande rete di geni regolatori e svolgono diverse funzioni. La più nota, attualmente, è appunto quella di regolazione post-trascrizionale, in cui vanno a inibire la traduzione di determinati RNA messaggeri. Tra i piccoli frammenti di RNA, detti microRNA, che svolgono nella cellula funzioni di regolazione, miR34a è particolarmente prezioso: da tempo si sa che sopprime geni che favoriscono lo sviluppo di vari tumori solidi come i carcinomi del polmone, del pancreas, del colon retto e della mammella.

I ricercatori dell’Università Federico II di Napoli, coordinati da Massimo Zollo con un lavoro pubblicato su Molecular and Cellular Proteomics si sono concentrati su un aggressivo tumore pediatrico del sistema nervoso periferico, il neuroblastoma. I microRNA, in base al bersaglio molecolare, possono fungere sia da oncogeni sia da oncosoppressori. Spesso interagiscono contemporaneamente con più bersagli, il che rende difficile capire quali funzioni biologiche siano ascrivibili all’uno o all’altro target molecolare, e in che tempi questi microRNA agiscono nella cellula per indurre o reprimere la trasformazione tumorale.

Inoltre è noto che l’espressione di alcuni microRNA con funzione onco-soppressiva, tra cui il miR34a, viene inibita durante la progressione tumorale. I ricercatori napoletani hanno quindi modificato geneticamente le cellule di neuroblastoma in modo da studiare meglio il fenomeno. Le sofisticate analisi  effettuate da un team di scienziati coordinati da Kris Gavaert dell’Università di Gant in Belgio, hanno così permesso di identificare oltre cento nuove proteine, fino ad oggi sconosciute, la cui espressione variava in seguito all’accensione di questo interruttore molecolare. Molte di queste, in centinaia di casi clinici, sono state associate a una prognosi sfavorevole quando espresse in quantità superiore alla norma. Di queste proteine, sette sono state poi ulteriormente caratterizzate.

Questa ricerca accresce sostanzialmente la conoscenza dei meccanismi molecolari con cui opera questo microRNA. Alla luce di questi dati sarà ora più facile sfruttarne il potenziale terapeutico, bloccando l’azione delle proteine su cui agisce. Tutto questo con l’obiettivo di sconfiggere uno dei problemi biomedici che non fa più paura come in passato.

Roberto Dominici

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