Una nuova prospettiva di Ricerca per le malattie neuropsichiatriche

di Roberto Dominici –

Una delle scoperte più importanti del novecento nel campo della neurobiologia è quella relativa agli studi sull’encefalo “plastico” termine utilizzato per distinguerlo da quello “deterministico” o fisso, espressione dell’azione del genoma, cioè del corredo genetico contenuto nei 46 cromosomi. L’encefalo plastico soprattutto nelle sue componenti anatomiche dei lobi frontali e temporo-parietali, è capace di modificarsi e strutturarsi sull’esperienza in base all’interazione con l’ambiente. Il cervello con i suoi 100 miliardi (10¹¹) di cellule ognuna delle quali è connessa mediamente a circa 10.000 neuroni, costituisce la struttura funzionale fondamentale. La sua parte deterministica è costituita da circuiti fissati, mentre la sua componente plastica è formata da neuroni che si collegano sulla base dell’esperienza e, solo su questo stimolo, si costituiscono reti e circuiti sempre più complessi (network interneurale).

Una delle differenze tra cervello umano e quello dei primati non sta tanto nel numero dei neuroni ma soprattutto nella ricchezza delle connessioni (rete) tra essi. Il cervello plastico è in grado di costruire strutture che non sono geneticamente determinate. L’attuale visione funzionale del cervello impone pertanto di guardare non solo alla genetica molecolare ma anche alla genetica della plasticità che non implica una fuga dal gene, ma rimanda ad una genetica che permette “disposizioni a”, cioè la realizzazione di un cervello con gradi di costruzione molto grandi ma non infiniti il cui effetto finale è quello di mantenere la plasticità come capacità di adattamento all’ambiente.

Negli anni settanta del secolo scorso, un forte dibattito divideva quelli che guardavano alla malattia mentale come un effetto delle distorsioni della società e quelli che la consideravano una conseguenza di alterazioni neurochimiche e biologiche del cervello che obbedisce al genoma. Nel libro “La terza via della psichiatria” pubblicato nel 1980 da Vittorino Andreoli, si introduce il concetto che la sofferenza psichica sia la sintesi dell’incontro tra individuo, ambiente e storia.

La follia è la modalità per superare un trauma di relazione, per difendersi da conflitti psichici che sono in grado di modificare la componente plastica del cervello che si organizza proprio sulla base dell’esperienza. Biologia e psicologia sono tenute insieme in una nuova visione della psichiatria per curare la malattia mentale.

Lo sviluppo del pensiero scientifico oggi permette di affermare che il campo della psichiatria dal punto di vista biologico è dato dall’encefalo plastico sul quale i cambiamenti indotti dall’esperienza e dall’ambiente agiscono attraverso l’azione dei meccanismi complessi che plasmano e permeano il suo funzionamento in tutte le fasi della vita. Il comportamento umano, come accennavo prima, deriva dall’intreccio di tre diversi fattori causali che rappresentano le fonti della variabilità individuale: i geni, la storia biografica e l’ambiente.

E’ emerso in maniera sorprendente che se si sommano la percentuale che spetta ai geni e quella che dipende dall’ambiente nella determinazione di un dato carattere biologico, raramente si raggiunge il 100%. Questo vuol dire che esiste una ulteriore quota di variabilità dipendente dal caso, la cui azione può estrinsecarsi sia a livello molecolare che a livello macroscopico, durante tutte le fasi dello sviluppo dell’organismo da quelle precocissime, per esempio a livello intrauterino, a quelle più tardive. Questa azione di controllo produce un cambiamento dell’espressione dei geni, dei loro schemi di attività, assicurando il corretto svolgimento dei processi biologici, ma allo stesso tempo causando una significativa serie di differenze casuali tra gli individui, sia fisiche che psichiche o mentali.

Noi siamo l’espressione del patrimonio genetico che interagisce con gli stimoli ambientali con in più l’influenza modulatrice e modellatrice dell’azione creativa del caso. Alla luce di ciò, si è verificato in questi ultimi anni, un radicale cambiamento nella tradizionale visione dellagenetica comportamentale”, che si proponeva di individuare nei geni le cause certe delle caratteristiche individuali, comportamentali ed anche di gravi patologie psichiatriche. Tale cambiamento si deve allo sviluppo delle conoscenze nell’ambito della ricerca epigenetica.

Il termine “epigenetica” è stato coniato per la prima volta da C.H. Waddington nella metà degli anni ’50 per indicare lo studio delle interazioni tra fattori genetici e sviluppo embrionale. Attualmente, la disciplina si occupa di studiare le alterazioni stabili nella potenziale espressione genica durante la proliferazione e lo sviluppo cellulare. Si è visto che i processi epigenetici non avvengono solo durante lo sviluppo e la differenziazione cellulare della vita embrionale, ma rivestono un ruolo estremamente importante anche durante tutta la vita adulta, sia come espressione casuale sia per effetto della influenza dell’ambiente.

Tra le applicazioni più di rilievo dell’epigenetica vi è lo studio del cervello e del suo sviluppo normale e patologico. Anche nella patologia delle mente c’è uno spettro di condizioni che va dal polo di normalità a quello di malattia. In presenza di una vulnerabilità intrinseca di tipo genetico alla malattia mentale è possibile che fattori esterni, per esempio un evento avverso della vita, facciano precipitare in malattia questo potenziale che sarebbe potuto rimanere latente per tutta la vita del soggetto se non ci fosse stato l’evento ambientale scatenante (l’interazione fra geni e ambiente è alla base dei disturbi mentali più gravi). Questo per dire che sempre di più in futuro le valutazioni dei malati psichiatrici dovranno tenere in considerazione sia gli aspetti di predisposizione o vulnerabilità genetica, sia i fattori scatenanti sfavorevoli di tipo ambientale.

Nel 2000, con il titolo, “Why Your DNA Isn’t Your Destiny” la copertina della rivista “Time” è stata proprio dedicata a come eventi esterni possano agire sul nostro DNA anche a livello fetale e nelle fasi più precoci del neuro sviluppo, condizionando comportamenti futuri non solo su base puramente psicologica, ma anche psicobiologica. A sostegno di questa ipotesi vi sono dati a favore di una implicazione dei meccanismi epigenetici nella neurogenesi, nella differenziazione neuronale, nella specificazione della differenziazione cellulare e nello sviluppo dei dendriti. Sotto il profilo epigenetico è ormai dimostrato che lo sviluppo embrionale è influenzato, in numerose specie, da fattori ambientali quali la temperatura e la presenza di predatori e, nell’uomo e nei ratti, dallo stato nutrizionale e dallo stress materno.

Si tratta di un settore di enorme interesse e siamo ancora molto lontani dalla conoscenza puntuale di processi di grande complessità. I meccanismi epigenetici agiscono a vari livelli provocando modificazioni o del DNA o delle proteine oppure provocando inattivazione del Cromosoma X o ancora tramite il silenziamento genico per cui viene modificata la capacità espressiva di parti del DNA senza che sia intaccata la sua sequenza.

Lo studio dell’epigenetica cerebrale fornisce una nuova visione anche di patologie psichiatriche gravi, aprendo nuove strade per un diverso approccio integrato alla cura. Anche la vulnerabilità allo sviluppo di alcuni disturbi psichiatrici, quali la schizofrenia, il disturbo bipolare, i disturbi dello spettro autistico e la depressione maggiore, è modulata da alterazioni che avvengono a questo livello.

Le modificazioni epigenetiche avvenute durante la vita uterina rimangono stabili per tutta la vita, tuttavia è ormai chiaro che questi meccanismi sono dinamicamente regolati e che rimodellamenti epigenetici possono avvenire durante la vita adulta sotto l’influenza di fattori ambientali, quali la nutrizione, i farmaci, sostanze chimiche e fisiche, fattori psicosociali e con la psicoterapia. La plasticità dei tratti epigenetici e la loro suscettibilità alle influenze ambientali ne fanno un potenziale target per gli interventi terapeutici, sia psicofarmacologici che psicoterapeutici.

Uno degli ambiti psichiatrici in cui la prospettiva epigenetica ha assunto un rilievo particolare, sia a causa del grande impatto epidemiologico nel mondo, che a causa di limiti derivanti dal tradizionale approccio basato solo sulla interazione tra DNA e fattori ambientali, è il disturbo depressivo maggiore (MDD) un disturbo psichiatrico eterogeneo che comprende alterazioni della sfera cognitiva, psicomotoria e dei processi emotivi.

Fattori epigenetici offrono nuovi spunti per diversi interrogativi come quelli riportati di seguito: a) la significativa discordanza che esiste nei gemelli omozigoti cresciuti nello stesso modo, per i sintomi depressivi; b) la prevalenza del disturbo nelle donne rispetto a quella osservata negli uomini raddoppia dopo la pubertà; c) le ragioni per cui alcuni geni sembrano aumentare il rischio di sviluppare un MDD, solo se sono ereditati da un genitore e non dall’altro.

Il disturbo depressivo maggiore (MDD) risulta dalla combinazione di fattori genetici, ambientali e epigenetici interagenti (Molecular Psychiatry) 12, 799–814, (2007).

Il recente interesse per il ruolo giocato dai meccanismi epigenetici nel cervello ha portato a esplorare la possibilità che gli psicofarmaci possano modificare i processi epigenetici coinvolti nei disturbi psichiatrici. Ad oggi, i farmaci psicoattivi che agiscono producendo cambiamenti epigenetici sono numerosi. Diverse evidenze sono inoltre a favore di un’azione epigenetica svolta dalla psicoanalisi e dalle psicoterapie, tanto da essersi meritate l’appellativo di “epigenetic drug”. È noto che le psicoterapie modificano i circuiti cerebrali al pari degli psicofarmaci, ottenendo effetti terapeutici attraverso il miglioramento dell’efficacia dei processi di informazione a carico di quei circuiti cerebrali malfunzionanti.

I sintomi sarebbero, dunque, l’espressione fenotipica di alterazioni molecolari su cui la terapia farmacologia e la psicoterapia agiscono, separatamente o, in un futuro auspicabile, in maniera integrata, più di quanto non si stia già facendo. Da un vertice più strettamente epistemologico, l’epigenetica rappresenta il “trait d’union”  tra il versante strettamente farmacologico e quello puramente mentale, permettendo una integrazione necessaria alla conoscenza dei disturbi mentali e all’applicazione clinica delle scoperte.

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